金泰燁从围手术期患者血液管理（P-PBM）的角度，探讨了冻干凝血因子浓缩制剂的扩展作用
作者：金泰燁 医学博士、哲学博士
患者血液管理（PBM）是一种以患者为中心、系统化且基于循证医学的方法，旨在通过对贫血进行针对性诊断和病因治疗来管理患者自身的血液，同时通过最大限度地减少失血和出血来保存患者自身的血液，从而改善患者预后，并促进患者安全与自主权。1
世界麻醉医师协会联合会（WFSA）致力于围术期血液管理（Perioperative-PBM），即在手术前、手术中及手术后对患者血液进行管理。 这一理念还致力于改善患者预后、提高高成本资源利用效率，并降低围手术期异体输血的风险。虽然明智地管理贫血和最大限度地减少失血是WFSA的核心支柱，但快速恢复和优化患者的凝血功能对减少围手术期失血、最大限度地减少异体输血以及改善患者预后至关重要。
尽管冷冻血浆制品在治疗凝血功能障碍方面长期发挥着积极作用，但人们越来越关注使用异体血浆制品（包括新鲜冷冻血浆（FFP）和冷沉淀）时可能引发的各种输血相关不良反应的严重性。 在大多数临床情况下，为妥善治疗凝血功能障碍需要大量FFP（约10-20毫升/千克），但这会导致输血相关循环超负荷（TACO）。此外，它还会稀释其他血液成分（如红细胞和血小板），加剧稀释效应带来的风险，并导致出血和输血量悖论性增加。2-4
同时输注捐献者血浆中的细胞成分可能与输血相关急性肺损伤（TRALI）有关，后者是输血相关死亡以及输注含血浆血液制品后死亡的主要原因。5此外，由于ABO血型交叉配型和输注前解冻过程耗时较长，导致的时间延迟可能会影响其疗效并增加对这些成分的需求。 对于正在发生或术中大量出血的患者，任何延迟优化凝血功能的举措都可能加重病情，并悖论性地增加对异体血液制品的需求。因此，通过早期输注血浆和血小板以达到目标血浆与血小板对红细胞（RBC）的比例，是激活大量输血方案（MTP）期间降低出血性创伤患者院内死亡率的关键因素。 然而，尽管付出了巨大努力，要在不造成显著延迟的情况下输注新鲜冷冻血浆并迅速达到该比例，往往十分困难甚至不可能。正如一项针对重创伤输血的前瞻性、观察性多中心试验（PROMMTT研究）所示，即使采用以1:1:1比例为目标的大量输血方案，在30分钟内达到该比例也几乎是不可能的。6
冻干凝血因子浓缩物、凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和纤维蛋白原浓缩物（FC）近年来已成为治疗围手术期大量出血时，替代冷冻血浆制品（FFP）和冷沉淀的有效选择。冻干凝血因子浓缩物的主要优势包括起效迅速、疗效更高以及安全性良好。 除了无需耗时较长的血型交叉配对和解冻程序外，这些制剂可在室温下储存（无需冷冻柜和解冻设备），且复溶后可立即快速给药。所有这些特点使得在围手术期凝血因子缺乏时，即使在启动或进行多阶段输注（MTP）期间，也能比传统的血浆基策略更快速、更恰当地纠正该缺陷。
从围手术期血浆替代疗法（PBM）的角度来看，高纯度和高浓度配方具有显著优势。不含细胞性血液成分和细胞因子（由白细胞释放）这一特点， 比传统血浆制品安全得多：它能最大限度地降低输血相关反应的风险，包括输血相关性肺损伤（TRALI）、细菌或病毒传播。7, 8高浓度且剂量精确的特点也有助于以预测性方式快速纠正凝血功能障碍，且不会引发TACO（在新鲜冷冻血浆输注中常见），即使在围手术期持续大量出血的情况下也是如此。 其更浓缩、更安全的特性优于传统血浆，有助于从以患者为中心的角度提升患者护理水平和患者安全。
最初，凝血因子浓缩物（PCC）是作为紧急逆转维生素K依赖性抗凝剂的替代方案而引入的。然而，近期指南已逐渐推荐将其用于治疗出血性凝血功能障碍，并在围手术期恢复凝血因子水平。PCC由人血浆制成，其中含有高浓度的凝血因子II、VII、IX、X、蛋白S和蛋白C（以及少量肝素）。 PCC的凝血因子浓度更高，约为正常血浆的25倍：单剂PCC所含的凝血因子相当于8至10单位的FFP。这种小剂量、高浓度的特点有助于避免医源性红细胞和血小板稀释，而这种情况在输注FFP治疗严重凝血功能障碍时很常见。 与基于FFP的策略相比，基于PCC的策略可减少冠状动脉旁路移植术中的红细胞和血小板输注量。4该策略能更有效地控制体外循环后过度出血（这是心脏手术中导致异体输血的最常见因素），且不会增加血栓栓塞或其他不良事件的发生率。3, 9与传统的FFP方案相比，PCC方案在管理体外循环后出血方面已显示出优越性。2, 10心脏外科患者中，将PCC用于治疗凝血因子介导的出血（超适应症用药）的情况正稳步增加。
胸外科医师学会、心血管麻醉医师学会、 美国体外循环技术学会以及血液管理促进学会（2021年版与2011年版相比）的临床实践指南近期更新，在上一版的基础上扩展了PCC在围手术期出血和凝血功能缺陷管理中的应用范围，并新近建议将PCC作为难治性体外循环后凝血病的首选治疗方案，在考虑使用FFP之前应优先选用PCC。11, 12
在大量出血时，纤维蛋白原是首个降至危急水平的因子，其浓度降低（即“低纤维蛋白原血症”）应在血液稀释和凝血功能障碍的早期阶段加以处理。 目前，根据当地供应情况，可使用冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物（FC）来治疗低纤维蛋白原血症。然而，临床策略已逐渐从以血浆为基础转向以FC为基础。这一范式转变在凝血功能障碍的治疗中被证明是有效的，表现为总血液制品使用量减少、需要输血的患者数量减少以及TACO的发生率降低。13
欧洲关于创伤后大出血和凝血功能障碍管理的最新指南（2023年版与2019年版相比）建议使用凝血因子复合物（PCC）来逆转华法林作用，并在粘弹性试验中延迟凝血起始时间；该指南还建议，在有纤维蛋白原浓缩液（FC）或冷沉淀可用时，不要使用新鲜冰冻血浆（FFP）来治疗低纤维蛋白原血症。14-16
与此同时，与常规实验室检测相比，术中床旁（POC）粘弹性检测有助于更快地确定凝血功能障碍的病因。17-19POC检测的快速性无疑将进一步彰显凝血因子浓缩物的宝贵疗效——这种“快速性”使得即使在围手术期出现活动性大出血的情况下，也能更快地恢复凝血功能。 POC粘弹性检测与冻干浓缩物的联合应用，通过快速恢复止血显著改善了临床疗效，并减少了额外血液制品的使用。20, 21
总而言之，我们应当意识到，治疗策略正从传统的血浆制品疗法向冻干凝血因子浓缩物疗法转变。冻干浓缩物更高的疗效和安全性特征，与PBM（血浆治疗）旨在改善患者预后的基本理念相一致。其特性，加上快速的制备和复溶时间，也将成为在持续性及大出血的围手术期迅速治疗凝血功能障碍的最显著优势。
在围手术期血浆替代疗法（PBM）中实施基于凝血因子浓缩物的策略，将有助于更快地恢复最佳凝血功能，并减少或最大限度地降低输血相关风险（如输血相关性急性肺损伤、输血相关性脑病和感染），这些风险在常规血浆输注中往往难以避免。作为实施围手术期PBM的一项措施，应加大力度推广基于凝血因子浓缩物的策略，以在各种手术场景中提高围手术期患者的安全性和治疗效果。
金泰燁任职于大韩民国首尔建国大学医学中心麻醉科。
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